一、亭扎肝素——一种治疗深部静脉血栓的低分子量肝素（论文文献综述）
邸平,李绵洋[1]（2021）在《抗Ⅹa 活性检测在抗凝治疗中的临床应用现状与前景》文中指出随着检测技术的进步,临床中各种疾病伴随血栓的检出率越来越高。普通肝素和低分子量肝素是目前临床应用较多的注射用抗凝剂,其中普通肝素的半衰期短、无肾毒性、有拮抗剂;低分子量肝素半衰期较长,需在一些特殊人群如儿童、孕妇、老人中进行监测。口服抗凝剂中,除华法林等传统药物外,靶向活化凝血因子Ⅹa的抗凝药物如利伐沙班亦越来越多地应用于临床。既往采用活化部分凝血活酶时间对普通肝素进行监测,而对低分子量肝素、新型抗Ⅹa类药物监测手段和监测意识不强。随着人们对抗凝治疗认识的不断深入,抗Ⅹa活性检测作为一种新的抗凝监测手段,临床应用越来越广泛,但目前检测结果很难与临床表现相关联,未来仍需大型随机对照试验加以验证。
中国心胸血管麻醉学会非心脏麻醉分会,中国医师协会心血管内科医师分会,中国心血管健康联盟[2]（2020）在《抗血栓药物围手术期管理多学科专家共识》文中研究表明
付大鹏[3]（2020）在《新型载药纳米体系的构建及其促进血栓溶解作用的研究》文中研究指明目的:血栓是临床上最常见的一类心脑血管疾病,之前的研究表明含铁纳米粒子具有很好的磁热效应,可用于深部血栓热疗。因此,在本项研究中,通过化学方法合成了Fe3S4纳米颗粒,对其特性进行了鉴定,并通过对氧化损伤下血管内皮细胞的保护作用,并结合目前科学研究领域较为先进的二代测序技术对其潜在机理进行了初步的探讨,探索建立负载尿激酶型纤溶酶原激活剂的纳米载药体系,探讨及其在体内外药物释放情况及体内外对血栓作用效果。方法:1)Fe3S4纳米颗粒的合成采用化学方法,Fe3S4纳米颗粒的形态和大小通过透射电镜（TEM）进行鉴定;Fe3S4纳米颗粒的晶相通过X射线衍射（XRD）进行测;Fe3S4纳米颗粒的氧化状态分析采用X射线光电子能谱技术进行分析;Fe3S4纳米颗粒中释放的铁离子浓度采用电感耦合等离子体原子发射光谱法（ICP-AES）进行测定。Fe3S4纳米粒子的磁热转换性能采用外交变磁场（AMF）处理进行评价。Fe3S4纳米颗粒的光热性能,采用808nm激光处理进行评价。收集模型小鼠的各种内脏组织,制成石蜡切片后用进行HE染色,用显微镜观察组织特征。此外,还同时收集了对照组及Fe3S4处理组实验动物的外周血并检测了其丙氨酸转氨酶及天冬氨酸转氨酶活性;2)用过氧化氢处理人脐静脉内皮细胞（HUVEC）及肺血管内皮细胞（PVECs）,并用808nm（0.33Wcm-2）激光和AMF（4.2×109amm-1s-1）对细胞进行处理,通过MTT,流式细胞术,ELISA及蛋白免疫法等探究Fe3S4纳米颗粒在NIR和AMF刺激下对HUVEC及PVECs细胞增殖、凋亡以及氧化损伤的影响;3)取对数生长期的HUVEC,采用过氧化氢处理,并用808nm（0.33Wcm-2）激光和AMF（4.2×109amm-1s-1）对细胞进行处理,收集过氧化氢处理组及Fe3S4+NIR+AMF处理组细胞,通过二代测序的方法比较Fe3S4纳米颗粒处理及未处理的血管内皮细胞基因表达差异。根据测序结果,筛选HSP70为目标基因。体外培养HUVEC,并将细胞随机分成空白对照培养组,H2O2处理组,H2O2处理组+Fe3S4纳米颗处理组（H2O2+NIR+AMF）,并通过荧光定量PCR实验及WB实验,比较了各处理组中HUVEC细胞内,热休克蛋白70在m RNA以及蛋白层面的表达水平;随后,在HUVEC中转染HSP70的sh RNA,并分为以下几组:control,sh RNA NC组及sh RNA组,并通过MTT,流式细胞术,ELISA及蛋白免疫法等探究Fe3S4纳米颗粒在NIR和AMF刺激下,经过不同方式的处理,不同组别中HUVEC的活力、凋亡率以及细胞各种氧化应激指标的变化情况;4)采用化学方法合成尿激酶型纤溶酶原激活剂（u PA）-Fe3S4纳米颗粒复合物（u PA-Fe3S4）,u PA-Fe3S4纳米颗粒的直径大小的测量以及其形态特点的鉴定,采用通过透射电子显微镜（TEM）,u PA-Fe3S4纳米颗粒的光热性能,采用808nm激光处理进行评价。用紫外-可见-近红外分光光度计在体外检测u PA的释放量,建立动物血栓模型,收集血栓块,用808nm激光处理,进行体外血栓热疗实验;在静脉注射u PA-Fe3S4纳米颗粒（100μL,12mg/kg）并进行了AMF刺激后,使用同磁共振扫描仪扫描血栓模型小鼠以明确u PA-Fe3S4纳米颗粒分散体在动物体内的溶栓作用。收集动物组织,通过HE染色验证u PA-Fe3S4纳米颗粒在NIR刺激下的溶栓效果。结果:1)Fe3S4纳米颗粒其大小约为17.7nm,晶面间距为0.298nm,符合Fe3S4的参数。X射线衍射图谱及X射线光电子能谱、分析结果显示该样品为Fe3S4。Fe价态分析结果显示,Fe3S4纳米粒子中存在Fe2+和Fe3+的混合氧化态,表明Fe3S4纳米颗粒中存在缺陷。Fe3S4纳米颗粒具有良好的磁热转换性能及光热转化性能。Fe3S4纳米颗粒具有良好的组织相容性,对组织产生的毒副作用小,其在体内主要于肝脏和脾脏降解;2)Fe3S4纳米颗粒在NIR和AMF作用下,可显着提升氧化氢处理后HUVEC及PVECs细胞活力并抑制细胞的凋亡。Fe3S4纳米颗粒在NIR和AMF作用下,可显着增加氧化氢处理后HUVEC及PVECs细胞中NO,SOD含量的并减少LDH,MDA含量。与单一NIR或AMF处理组相比,NIR和AMF联合作用于细胞后,其氧化损伤的减少程度更高。Fe3S4纳米颗粒在NIR和AMF作用下对两种内皮细胞的保护作用,可能经由影响Bcl-2,Caspase-3、Bax等凋亡相关因子,及氧化应激相关因子,例如SOD、e NOS等在蛋白水平的表达;3)测序结果显示过氧化氢组与处理组相比,表达量显着上调的基因有28个,而表达量显着下调的基因有47个。在28个显着上调的基因中,热休克蛋白70（HSP70）的表达量为最显着上调的基因之一。过氧化氢处理会导致HUVEC细胞中HSP70表达水平下降,而加入Fe3S4纳米颗粒并进行NIR和AMF处理后,细胞中HSP70表达水平显着上升。HSP70 sh RNA可逆转Fe3S4纳米颗粒在NIR和AMF作用下对过氧化氢处理后,HUVEC细胞活力的提升及细胞凋亡的抑制。HSP70 sh RNA可逆转Fe3S4纳米颗粒在NIR和AMF作用下对过氧化氢处理后HUVEC细胞中NO,SOD含量的增加及LDH,MDA含量的减少。HSP70 sh RNA可逆转Fe3S4纳米颗粒在NIR和AMF作用下对过氧化氢处理后HUVEC细胞中Bax、Bcl-2、Caspase-3、SOD以及e NOS在蛋白层面的水平。与Fe3S4纳米颗粒类似的是,u PA-Fe3S4同样具有较为良好的光热转化;4)u PA-Fe3S4纳米颗粒,在NIR的光热作用后,能够有效的释放负载的u PA药物。u PA-Fe3S4纳米颗粒在NIR刺激下体具有良好的溶栓效果,体内外可有效减小血栓块的大小。结论:1)新型纳米颗粒Fe3S4的制备可行,纳米颗粒具有良好的磁热效应及光热效应,动物实验中纳米颗粒Fe3S4在动物实验中具有良好组织相容性,无明显毒性,可有效代谢分解;2)纳米颗粒Fe3S4在NIR和/或AMF作用下对人脐静脉内皮细胞及肺血管内皮细胞H2O2损伤模型中对内皮细胞具有保护作用;3)经过生物信息学分析基于生物芯片技术的Fe3S4纳米颗粒在NIR和AMF作用下对过氧化氢处理人脐静脉内皮细胞损伤的保护作用的探索中本研究发现可能HSP70的调控相关;4)通过构建纳米颗粒Fe3S4介导的u PA载药体系,发现该体系能后在NIR作用下有效缓慢释放负载药物,发挥促进血栓溶解作用。
赵永杰[4]（2020）在《肝素类生化药物生产工艺及市场研究》文中认为对国内主要肝素品种,即普通肝素和低分子肝素制剂（依诺肝素、达肝素、那屈肝素、亭扎肝素等）的生产工艺及近10 a来在国内、国际市场的销售数据进行了汇总调研,并依据其市场变化趋势,对肝素类生化药物的未来市场和品种进行了预测,从而为国内肝素类药物生产企业提供了科学的数据参考,对其生产规划和市场评估具有指导意义。
朱梦[5]（2020）在《具有不同ATⅢ亲和力依诺肝素组分的分离制备与结构解析》文中研究指明肝素是临床中使用历史悠久的抗凝药物,它主要是通过与抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）结合后与凝血因子十因子（FXa）生成三元络合物,发挥抗凝血作用的。然而,肝素与ATⅢ的结合物还可以与凝血酶Ⅱa因子结合生成三元络合物,导致出血等副作用。依诺肝素,作为重要的低分子量肝素之一,由肝素降解所得,分子量较小,其在一定程度上保持了与ATⅢ和FXa因子结合成三元络合物达到抗凝血作用的能力,同时极大减少了其与ATⅢ结合后和凝血酶Ⅱa形成复合物的能力,进而降低了其临床出血副作用的风险。目前,依诺肝素在实际临床使用中被广泛应用。肝素是由重复二糖单元组成的直链多糖物质,主要的二糖单元是2-硫酸化艾杜糖醛酸1,4连接6,N-硫酸化氨基葡萄糖（约占60-70%）,同时还含有多种少量其它二糖单元。较大的分子量和不均一的分子量分布、复杂的糖基组成和不完全硫酸化使得肝素结构异常复杂。依诺肝素相对于肝素虽然分子量减小了,但由于工艺原因糖链末端增加了不饱和糖醛酸和2-5位脱水结构,这使得依诺肝素的结构较肝素更加复杂和多样。在此前提下,依诺肝素中复杂的糖链体系与ATⅢ结合情况研究对阐述依诺肝素的有效性和安全性就显得格外重要。但是,由于依诺肝素结构的复杂性和微不均一性以及其分析方法的限制等原因,目前针对依诺肝素中与ATⅢ不同亲和力组分的结构研究仍然十分有限。为了对比依诺肝素中与ATⅢ具有不同亲和力的依诺肝素组成的结构差异,找出其抗凝活性的发挥与其结构之间的关系,本课题建立了亲和层析系统来分离制备与ATⅢ具有不同亲和力的依诺肝素钠组分,并对不同组分进行初步的活性验证以及结构解析,进一步探索了依诺肝素抗凝活性及结构之间的关系,为依诺肝素结构解析、质量监控、一致性评价工作奠定理论基础。1.本课题通过对亲和层析系统中的ATⅢ蛋白制品、亲和层析色谱规格等进行了筛选,最终建立了亲和层析制备系统,并成功分离收集了一定量与ATⅢ具有低、中、高亲和力的依诺肝素组分。2.对制备所得的依诺肝素组分进行初步的活性验证和结构解析,其活性测试结果显示随着依诺肝素组分与ATⅢ亲和力的提高,其抗FXa活性也随之增强。3.本课题利用肝素酶降解后的强阴离子分离高效液相分析法、多反应检测扫描-三重四极杆质谱分析法（MRM-QQQ）等对不同依诺肝素组分进行了细致的结构解析,其结果显示,不同组分的二糖寡糖组成呈现一定的差异及规律,虽然各组分降解产物中主要组成仍是8个常见肝素二糖,但随着依诺肝素组分与ATⅢ亲和力的提高,其二糖组成含量有所降低,其含有三位硫酸化的不能被肝素酶彻底降解的四糖含量随之增加,这为依诺肝素抗凝血活性的发挥与其结构之间的关系的验证提供了一定依据。
侯德坤,李书胜,巩腾飞[6]（2020）在《低分子肝素的制备技术及临床应用进展》文中指出低分子肝素是一类由普通肝素经物理、化学或酶解聚反应而得到的分子量较低的肝素总称,较肝素有更优的抗血栓活性,且出血等副作用少,半衰期长,生物利用度高,是一类很有价值的抗凝血药物。本文对低分子肝素的制备技术及其临床应用进行了介绍和评述,并对低分子肝素的发展前景作了展望。
蒋莹子[7]（2019）在《新型肝素酶高产菌的筛选鉴定及其基因的克隆与表达》文中研究指明肝素是一类高度硫酸化的线性糖胺聚糖,具有抗凝血、抗血栓、抗病毒、抗炎症及抗肿瘤等作用,但研究表明,在肝素应用的过程中常伴随着很多不同的副作用,例如肝素诱导性血小板减少、过敏反应等。相对来说,由普通肝素通过裂解得到的相对分子量较低的低分子量肝素和超低分子量肝素不仅具有更高的抗凝血活性,并且副作用更小,因此其研究与制备受到越来越多的关注。目前来说,低分子量肝素类产品主要是通过化学方法制备,该法处理效果过于激烈容易导致肝素结构发生改变,失去生物活性。相比之下,肝素酶裂解法反应条件温和,不影响肝素本身的结构特征,产物得率较高;反应一步完成,且几乎不产生杂质,比较利于下游的分离纯化。因此,肝素类药物的酶法生产研究具有重要的工业化应用前景。肝素酶是一类能够专一性地裂解肝素和硫酸类肝素糖苷键的蛋白质。肝素酶裂解法生产肝素类药物需要解决的关键问题是肝素酶来源狭隘以及酶制备成本高。因此,筛选高产肝素酶的新型微生物以及构建高效表达可溶性肝素酶体系就显得尤为重要。本课题正是基于以上问题,从自然界土壤中分离出产肝素酶的新型微生物——拉乌尔菌Raoultella sp.NX-TZ-3-15并对其发酵条件进行优化研究,对该菌的全基因组测序结果进行分析,得到新型肝素酶的基因序列H1（684 bp）和H2（699 bp）,利用无缝克隆和组装技术直接克隆该新型肝素酶,构建重组质粒导入大肠杆菌,高效表达可溶性肝素酶。本论文主要结果如下:（1）本课题通过对屠宰场附件的土壤进行筛选,得到了一株肝素酶高产菌,并且通过形态观察、对菌株的16S rDNA扩增产物进行测序和BLAST同源性比较,确定该菌株属于拉乌尔菌属（Raoultella sp.）,并将该菌命名为Raoultella sp.NX-TZ-3-15。（2）以Raoultella sp.NX-TZ-3-15为出发菌株,对影响该菌株生长和代谢的发酵培养基成分和培养条件进行了研究,得到了最优的发酵培养基——1%麦芽糖,1%大豆蛋白胨,0.25%KH2PO4,0.025%MgSO4·7H2O,0.2%肝素钠;以及最优培养条件——初始pH 9.5,10%接种量,37℃,200 rpm,24 h。（3）将Raoultella sp.NX-TZ-3-15进行全基因组测序,利用生物信息学技术对测序结果进行分析,得到新型肝素酶的基因序列H1和H2。以Raoultella sp.NX-TZ-3-15 DNA为PCR模板获得目的基因H1和H2,再通过无缝克隆与组装技术成功与质粒pBENT构建出重组质粒pBENT-H1和pBENT-H2,并转入大肠杆菌感受态细胞E.coli BLR（DE3）。通过菌落PCR,重组质粒单酶切以及测序等方法对重组工程菌进行验证,结果表明克隆成功。（4）重组工程菌诱导表达结果表明:E.coli BLR（DE3）pBENT-H1和E.coli BLR（DE3）pBENT-H2两株重组工程菌表达的目的蛋白主要在上清液中,均可溶,蛋白分子量大小为25 kDa。E.coli BLR（DE3）pBENT-H1的酶活为1650 U/L,是原菌酶活的4.34倍,但E.coli BLR（DE3）pBENT-H2几乎没有肝素酶活性,在后续研究中,选择E.coli BLR（DE3）pBENT-H1作为进一步的研究对象。（5）E.coli BLR（DE3）pBENT-H1的诱导条件优化研究结果表明,其诱导和表达肝素酶的最优条件为:在37℃,200 rpm条件下培养3.5 h至菌液OD600为0.7左右时,加入IPTG（100 mM）至终浓度为0.25 mM,30℃,200 rpm诱导8 h,肝素酶酶活最高可达2140 U/L。
欧阳艺兰[8]（2019）在《肝素分子量和组成分析方法开发及两种肝素物质的结构解析》文中提出肝素类药物是目前临床应用最为广泛的抗凝剂,主要应用在深度抗凝、透析、外科手术等领域。据不完全统计,2018年全球肝素类药物的销售额突破了 150亿美元。目前肝素主要以猪小肠内壁粘膜为主要原料,通过提取、纯化等一系列制备工艺获得,是目前依然在临床应用的最古老生化药物之一。肝素是一类硫酸多糖药物,与其它多糖一样,肝素有着较大的分子量、一定的分子量分布、不同的糖基组成和硫酸化位置等,它是目前结构最复杂的临床药物之一。然而,其广泛的临床应用和复杂结构体系导致的大量分析问题之间有着巨大的矛盾,这些矛盾一直困扰着药物分析学家们。简言之,目前对其结构的“一知半解”限制了肝素类药物的质量控制、临床用药安全性、新适应症的拓展及基于肝素结构的新药研究与开发的研究。特别是,2007-2008年肝素污染事件的发生,最大程度地激发了该矛盾,暴露了当时肝素类药物有效质量控制方法的缺失问题。此后,肝素类药物分析方法的建立和结构特点研究成为了药物分析领域的热点之一。其中,由肝素制备的低分子量肝素（LMWHs）和具有广泛生物学活性的非抗凝肝素（NACHs）是最具典型特点的两种肝素类物质,它们的结构研究就成为了该领域的焦点。本课题围绕分子量、含量和组成分析方法的建立及肝素、LMWHs和NACHs的结构解析展开了系统的研究工作,简述如下:1、建立和优化肝素分析方法,首先建立针对肝素类药物分子量和含量的分析方法。该方法利用分子排阻色谱与多角度激光散射/示差（SEC-MALS/RI）可以在无需标准品的状态下准确、直接地分析肝素类多糖的分子量、分子量分布和含量。相对常规GPC方法,不再受同系列物质分子量标准品的限制。同时,利用分子排阻色谱与电感耦合质谱联用（SEC-ICP-MS）对肝素的阳离子进行定性定量分析,实现肝素类药物等酸性多糖的准确分子量和含量有效校准,是现有GPC方法的重要补充和提高。接着我们利用亲水间相互作用色谱质谱联用（HILIC-MS）建立了一种肝素二糖组成分析方法。该方法有极高的分辨率,可以将常规和罕见的肝素类药物结构单元进行有效的分离和鉴定,包括常规二糖、抗凝活性相关的3-O-硫酸化四糖、肝素和蛋白连接域四糖及其衍生物等16种结构组成单元。该方法可有效用于肝素类药物结构解析、质量控制、工艺研究等领域。此外,我们还利用等电点聚焦毛细管质谱联用（CIEF-MS）建立了另一种二糖分析方法。该方法是首次基于被测物等电点（pI）差异分离肝素二糖乃至寡糖的反极性CIEF-MS应用,该方法是电荷异质性复杂酸性寡糖的潜在的高灵敏度分析方法。2、对不同动物来源、厂家、生产时期的肝素和依诺肝素钠（临床应用最广泛的低分子量肝素）结构进行深入研究和对比。主要内容包括对不同动物来源、厂家、生产时期的肝素和低分子量肝素的寡糖分布、组成和结构进行系统对比分析。深入地阐述了肝素和低分子量肝素的结构特点,有效地阐述了不同原料来源、生产厂家和生产时期的肝素和低分子量肝素结构差异与原料来源、厂家、生产时期以及抗凝活性之间的关系。3、对非抗凝肝素结构进行了深入的研究。主要内容包括综合利用二糖分析方法、top-down和bottom-up序列分析手段详细阐明了由抗凝肝素制备产生的非抗凝肝素的结构特点和差异。同时,SPR研究显示可与几种不同的重要蛋白因子有不同的结合能力,该结果显示了广泛的非抗凝肝素的潜在临床应用。本课题中肝素类药物分析方法的建立和应用,完善或拓展了肝素产品的质量控制方法。对肝素、低分子量肝素和非抗凝肝素的结构特点进行深入阐释,为肝素类药物的生产、工艺优化、质量控制、新适应症拓展和新药开发提供了坚实的理论基础。
赵瑶[9]（2019）在《新生儿血浆FDP及D-二聚体水平的影响因素研究》文中研究表明目的:探讨新生儿出生时的生理和病理状况以及孕母妊娠期情况对血浆FDP及D二聚体水平的影响因素。方法:研究期间对入住华中科技大学同济医学院附属协和医院新生儿重症监护室（NICU）的新生儿于生后2小时内采血,检测FDP及D-二聚体的水平并记录,同时收集患儿详细的临床资料,包括性别、胎龄、出生体重、出生体重和胎龄的关系、分娩方式、出生时窒息情况、动脉血p H值、孕母产前使用激素情况、孕母产前使用抗凝药物情况、孕母围产期危险因素以及孕母产前D-二聚体值等。应用SPSS 19.0简体中文版统计软件进行统计分析,比较不同性别、胎龄、出生体重、胎龄儿、分娩方式、有无窒息、酸中毒、孕母产前有无使用激素、有无使用抗凝药物、有无围产期危险因素（妊娠期高血压疾病、胎膜早破、胎盘异常、妊娠期糖尿病）等特征的新生儿血浆FDP和D-二聚体浓度,采用多元线性回归分析各临床特征与血浆FDP和D-二聚体浓度的关系。结果:222例新生儿出生时血浆FDP和D-二聚体值均为偏态分布,其中位数分别为6.00 ug/ml和1.74 mg/L FEU,四分位距分别为10.40ug/ml和2.55 mg/L FEU。顺产和剖宫产出生的新生儿FDP浓度分别为11.70ug/ml和5.30ug/ml,D-二聚体浓度分别为2.92 mg/L FEU和1.52 mg/L FEU,顺产者的FDP和D-二聚体水平显着升高（Z值为-4.198,P<0.05）。分别比较不同胎龄、不同出生体重和不同血p H值的新生儿FDP和D-二聚体水平,差异均有统计学意义（P值均<0.05）,进一步两两比较,胎龄<34周新生儿血浆FDP及D-二聚体的水平较≥34<37组和≥37周组均显着升高,出生体重<1500g组较≥1500<2500g组和≥2500g组均显着升高,p H<7.20组较≥7.35组显着升高。多元线性回归结果表明,新生儿出生时血浆FDP和D-二聚体的浓度与胎龄和动脉血p H值有关。结论:新生儿出生时血浆D-二聚体的水平主要与胎龄相关,胎龄越小,其浓度越高。同时动脉血p H值的水平也会对FDP和D-二聚体的值产生影响,p H值越小,其浓度越高。新生儿出生时血浆FDP及D-二聚体的水平不受性别、出生体重、出生体重与胎龄的关系、分娩方式、孕母产前使用激素及抗凝药物、孕母妊娠期合并症、出生时窒息及孕母产前D-二聚体水平等因素影响。
赵梅,朱传利,文良柱,梅丽,卢敏,陈刚[10]（2018）在《肝素类制品研究概述》文中进行了进一步梳理肝素在临床上主要用于血液透析、血栓栓塞性疾病、心血管手术、心脏导管检查等,是防治血栓形成、肺栓塞、弥漫性血管内凝血的首选药物,具有抗凝效果好、副作用小、安全性高等优势。本文通过对肝素类制品类别及制备方法进展,对肝素类制备的发展趋势进行探讨。
二、亭扎肝素——一种治疗深部静脉血栓的低分子量肝素（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、亭扎肝素——一种治疗深部静脉血栓的低分子量肝素（论文提纲范文）
（1）抗Ⅹa 活性检测在抗凝治疗中的临床应用现状与前景（论文提纲范文）
| 1 抗Ⅹa活性检测的原理及其特点 |
| 2 抗Ⅹa可监测的抗凝药物 |
| 2.1 抗Ⅹa监测普通肝素 |
| 2.2 抗Ⅹa监测低分子量肝素 |
| 2.3 抗Ⅹa监测利伐沙班 |
| 3 抗凝药物的实验室监测指征 |
| 4 小结与展望 |
（3）新型载药纳米体系的构建及其促进血栓溶解作用的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 Fe_3S_4 纳米颗粒的制备与特性检验及Fe_3S_4 纳米颗粒在体内代谢及毒性的相关验证 |
| 1 研究内容与方法 |
| 1.1 主要试剂 |
| 1.2 主要仪器与设备 |
| 1.3 实验方法 |
| 1.4 统计学分析方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第二部分 Fe_3S_4 纳米颗粒在NIR和 AMF作用下对过氧化氢处理人脐静脉内皮细胞损伤的保护作用 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 主要试剂 |
| 1.2 主要仪器与设备 |
| 1.3 实验方法 |
| 1.4 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第三部分 Fe_3S_4 纳米颗粒在NIR和 AMF作用下对过氧化氢处理人肺血管内皮细胞氧化损伤的保护作用 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 主要试剂 |
| 1.2 主要仪器与设备 |
| 1.3 实验方法 |
| 1.4 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第四部分 基于生物芯片技术的Fe_3S_4 纳米颗粒在NIR和 AMF作用下对过氧化氢处理人脐静脉内皮细胞损伤的保护作用相关机制的初步研究 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 主要试剂 |
| 1.2 主要仪器与设备 |
| 1.3 实验方法 |
| 1.4 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第五部分 尿激酶型纤溶酶原激活剂在Fe_3S_4纳米颗粒上的固定化后光热激发药物释放加速血栓溶解 |
| 1 研究内容与方法 |
| 1.1 主要试剂 |
| 1.2 主要仪器与设备 |
| 1.3 实验方法 |
| 1.4 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 纳米载药体系的建立及其在在临床治疗中的应用进展 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间获得的学术成果 |
| 个人简历 |
| 导师评阅表 |
（4）肝素类生化药物生产工艺及市场研究（论文提纲范文）
| 0 引言 |
| 1 普通肝素生产工艺及市场 |
| 1.1 生产工艺 |
| 1.2 市场情况 |
| 2 低分子肝素制剂 |
| 2.1 未分级低分子肝素 |
| 2.2 依诺肝素 |
| 2.2.1 依诺肝素钠生产工艺 |
| 2.2.2 依诺肝素市场分析 |
| 2.3 达肝素 |
| 2.3.1 达肝素生产工艺 |
| 2.3.2 达肝素钠市场分析 |
| 2.4 那屈肝素 |
| 2.4.1 那屈肝素生产工艺 |
| 2.4.2 市场分析 |
| 2.5 亭扎肝素 |
| 3 肝素类生化药物 |
| 3.1 市场情况 |
| 3.2 发展趋势 |
| 4 结语 |
（5）具有不同ATⅢ亲和力依诺肝素组分的分离制备与结构解析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 引言 |
| 1.1 肝素类药物的简介 |
| 1.1.1 肝素的理化性质 |
| 1.1.2 肝素类药物的结构与功能 |
| 1.1.3 肝素类药物的临床应用范围 |
| 1.1.4 肝素的副作用 |
| 1.1.5 肝素类药物市场份额 |
| 1.2 LWMH的分类与制备方法 |
| 1.2.1 LWMH的分类 |
| 1.2.2 LWMH的制备方法 |
| 1.3 依诺肝素等低分子量肝素的药理活性 |
| 1.4 依诺肝素等LWMH的结构解析的研究进展 |
| 1.5 本课题的研究思路和主要内容 |
| 第二章 亲和层析系统的建立及应用 |
| 2.1 两种ATⅢ蛋白的对比筛选 |
| 2.1.1 前言 |
| 2.1.2 实验设备及材料 |
| 2.1.4 结果与讨论 |
| 2.2 不同型号亲和层析柱的对比筛选 |
| 2.2.1 前言 |
| 2.2.2 实验设备及材料 |
| 2.2.3 实验方法 |
| 2.2.4 结果与讨论 |
| 2.3 不同制备时间下ATⅢ活性测试 |
| 2.3.1 前言 |
| 2.3.2 实验设备及材料 |
| 2.3.4 结果与讨论 |
| 第三章 依诺肝素不同组分的活性测试与结构解析 |
| 3.1 生物活性检测 |
| 3.1.1 前言 |
| 3.1.2 实验设备及材料 |
| 3.1.4 结果与讨论 |
| 3.2 酶解后运用SAX对比不同依诺肝素组分寡糖组成 |
| 3.2.1 不同来源肝素酶作用效果对比筛选 |
| 3.2.2 不同降解温度作用效果对比筛选 |
| 3.2.3 依诺肝素不同组分酶解后二糖寡糖组成对比 |
| 3.3 PMP衍生化后对比不同组分寡糖组成 |
| 3.3.1 前言 |
| 3.3.2 实验设备及材料 |
| 3.3.4 结果与讨论 |
| 3.4 三重四级杆质谱对比分析不同组分寡糖组成 |
| 3.4.1 前言 |
| 3.4.2 实验设备及材料 |
| 3.4.3 实验方法 |
| 3.4.4 结果与讨论 |
| 论文总结与展望 |
| 参考文献 |
| 缩写词表 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 致谢 |
（6）低分子肝素的制备技术及临床应用进展（论文提纲范文）
| 1 LMWHs制备技术的研究进展 |
| 1.1 物理分离法 |
| 1.2 化学裂解法 |
| 1.2.1 亚硝酸控制降解法 |
| 1.2.2 过氧化氢降解法 |
| 1.2.3 化学β-消除降解法 |
| 1.2.4 臭氧解聚法及光化学解聚法 |
| 1.2.5 其他制备LMWHs的化学降解法 |
| 1.3 合成法 |
| 2 LMWHs在临床上的应用 |
| 2.1 预防和治疗血栓性疾病 |
| 2.2 防治心脑血管疾病 |
| 2.3 LMWHs的抗炎作用 |
| 2.4 在肾脏病中的应用 |
| 2.5 其他应用 |
| 3 展望 |
（7）新型肝素酶高产菌的筛选鉴定及其基因的克隆与表达（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 肝素 |
| 1.1.1 肝素的定义和结构 |
| 1.1.2 肝素的作用 |
| 1.1.3 肝素的副作用 |
| 1.2 低分子量肝素和超低分子量肝素 |
| 1.2.1 低分子量肝素和超低分子量肝素的定义 |
| 1.2.2 低分子量肝素的制备方法 |
| 1.2.3 低分子量肝素和超低分子量肝素的质量评价方法 |
| 1.2.4 国内外研究现状和发展趋势 |
| 1.3 肝素酶 |
| 1.3.1 肝素酶的来源及分类 |
| 1.3.2 肝素酶的作用机理 |
| 1.3.3 肝素酶活性的检测方法 |
| 1.3.4 肝素酶的应用 |
| 1.3.5 微生物产肝素酶的国内外研究进展 |
| 1.4 当前肝素酶法制备肝素类药物的瓶颈 |
| 1.5 本论文的研究意义和主要内容 |
| 1.5.1 研究意义 |
| 1.5.2 研究内容 |
| 第2章 新型肝素酶高产菌的筛选与鉴定 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.2.1 样品来源 |
| 2.2.2 实验试剂与仪器 |
| 2.2.3 培养基 |
| 2.2.4 肝素酶活的测定 |
| 2.2.5 肝素酶高产菌的筛选 |
| 2.2.6 肝素酶高产菌的菌种鉴定 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 肝素酶高产菌的筛选 |
| 2.3.2 肝素酶高产菌的菌种鉴定 |
| 2.4 小结 |
| 第3章 发酵条件对Raoultella sp.NX-TZ-3-15 产肝素酶的影响 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 材料与方法 |
| 3.2.1 菌种 |
| 3.2.2 实验试剂与仪器 |
| 3.2.3 培养基 |
| 3.2.4 培养方法 |
| 3.2.5 肝素酶活的测定 |
| 3.2.6 培养基成分的优化 |
| 3.2.7 培养环境条件的优化 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 培养基成分对Raoultella sp.NX-TZ-3-15 产肝素酶酶活的影响 |
| 3.3.2 培养条件对Raoultella sp.NX-TZ-3-15 产肝素酶酶活的影响 |
| 3.3.3 正交实验 |
| 3.4 小结 |
| 第4章 Raoultella sp.NX-TZ-3-15 中肝素酶基因的克隆与表达 |
| 4.1 前言 |
| 4.2 材料与方法 |
| 4.2.1 实验菌株和质粒 |
| 4.2.2 实验试剂和实验仪器 |
| 4.2.3 培养基 |
| 4.2.4 Raoultella sp.NX-TZ-3-15 产肝素酶基因的确定 |
| 4.2.5 无缝克隆与组装 |
| 4.2.6 重组工程菌的验证 |
| 4.2.7 重组工程菌的诱导表达 |
| 4.2.8 重组工程菌表达产物SDS-PAGE分析 |
| 4.2.9 肝素酶活的测定 |
| 4.2.10 E.coli BLR(DE3)pBENT-H1 重组工程菌的诱导表达条件优化 |
| 4.3 实验结果与分析 |
| 4.3.1 重组质粒的构建 |
| 4.3.2 重组工程菌的验证 |
| 4.3.3 重组质粒测序结果 |
| 4.3.4 重组工程菌诱导表达结果 |
| 4.3.5 E.coli BLR(DE3)pBENT-H1 重组工程菌诱导条件的优化结果 |
| 4.4 本章小结 |
| 第5章 结论与展望 |
| 5.1 主要结论 |
| 5.2 课题展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间的研究成果 |
（8）肝素分子量和组成分析方法开发及两种肝素物质的结构解析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 抗凝肝素 |
| 1.1.1 肝素 |
| 1.1.2 抗凝低分子量肝素(LMWHs) |
| 1.2 非抗凝肝素(NACHs) |
| 1.2.1 NACHs的制备 |
| 1.2.2 NACHs的结构 |
| 1.2.3 NACHs生物活性 |
| 1.3 肝素类药物的结构分析 |
| 1.3.1 结构分析 |
| 1.3.2 活性分析 |
| 1.4 本论文研究的主要内容 |
| 第二章 肝素类药物分析方法的建立 |
| 2.1 基于SEC-MALS/RI的分子量和含量分析方法的建立 |
| 2.1.1 前言 |
| 2.1.2 材料与样品配制 |
| 2.1.3 实验优化 |
| 2.1.4 结果与讨论 |
| 2.1.5 结论 |
| 2.2 基于HILIC-MS的二糖组成分析方法的建立 |
| 2.2.0 前言 |
| 2.2.1 材料与方法 |
| 2.2.2 方法建立 |
| 2.2.3 方法应用 |
| 2.2.4 结论 |
| 2.3 基于CIEF-MS的二糖组成分析方法的建立 |
| 2.3.1 前言 |
| 2.3.2 材料与样品配制 |
| 2.3.3 方法建立 |
| 2.3.4 方法验证和应用 |
| 2.3.5 结论 |
| 第三章 不同原料来源、厂家和生产时期的肝素和LMWHS的结构解析 |
| 3.1 不同动物来源肝素的结构解析 |
| 3.1.1 前言 |
| 3.1.2 材料与方法 |
| 3.1.3 结果与讨论 |
| 3.1.4 结论 |
| 3.2 不同动物来源、厂家和生产时期LMWHs的结构解析 |
| 3.2.1 前言 |
| 3.2.2 材料与方法 |
| 3.2.3 结果与讨论 |
| 3.2.4 结论 |
| 第四章 非抗凝肝素的结构解析和潜在应用研究 |
| 4.1 前言 |
| 4.2 材料与方法 |
| 4.2.1 实验材料 |
| 4.2.2 样品制备 |
| 4.2.3 实验方法 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 NACH结构分析 |
| 4.3.2 NACH活性分析 |
| 4.4 结论 |
| 论文总结与展望 |
| 本文不足之处 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间本人出版或公开发表的论着、论文 |
| 缩写词表 |
| 致谢 |
（9）新生儿血浆FDP及D-二聚体水平的影响因素研究（论文提纲范文）
| 英文缩略词表及中文对照 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 背景 |
| 1.对象和方法 |
| 2.结果 |
| 3.讨论 |
| 4.结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表论文 |
| 致谢 |
（10）肝素类制品研究概述（论文提纲范文）
| 1 普通肝素 |
| 2 低分子量肝素 |
| 2.1 亚硝酸降解法 |
| 2.2 β-消除降解法 |
| 2.3 酶解法 |
| 3 超低分子量肝素 |
| 3.1 化学合成法 |
| 3.2 酶法合成 |
| 4 结语 |
四、亭扎肝素——一种治疗深部静脉血栓的低分子量肝素（论文参考文献）
- [1]抗Ⅹa 活性检测在抗凝治疗中的临床应用现状与前景[J]. 邸平,李绵洋. 协和医学杂志, 2021(04)
- [2]抗血栓药物围手术期管理多学科专家共识[J]. 中国心胸血管麻醉学会非心脏麻醉分会,中国医师协会心血管内科医师分会,中国心血管健康联盟. 中华医学杂志, 2020(39)
- [3]新型载药纳米体系的构建及其促进血栓溶解作用的研究[D]. 付大鹏. 新疆医科大学, 2020(03)
- [4]肝素类生化药物生产工艺及市场研究[J]. 赵永杰. 煤炭与化工, 2020(08)
- [5]具有不同ATⅢ亲和力依诺肝素组分的分离制备与结构解析[D]. 朱梦. 苏州大学, 2020(02)
- [6]低分子肝素的制备技术及临床应用进展[J]. 侯德坤,李书胜,巩腾飞. 山东化工, 2020(10)
- [7]新型肝素酶高产菌的筛选鉴定及其基因的克隆与表达[D]. 蒋莹子. 深圳大学, 2019(09)
- [8]肝素分子量和组成分析方法开发及两种肝素物质的结构解析[D]. 欧阳艺兰. 苏州大学, 2019(04)
- [9]新生儿血浆FDP及D-二聚体水平的影响因素研究[D]. 赵瑶. 华中科技大学, 2019(04)
- [10]肝素类制品研究概述[J]. 赵梅,朱传利,文良柱,梅丽,卢敏,陈刚. 生物化工, 2018(06)